Dans un passé lointain, un vaisseau extraterrestre
arrive sur Terre. Un être humanoïde y est déposé et s'y sacrifie en
absorbant un liquide noir sous l'effet duquel son corps se désintègre,
répandant son ADN dans un cours d'eau.
En 2089, les archéologues Elisabeth Shaw et son compagnon Charlie Holloway découvrent une peinture préhistorique
en Écosse, représentant un humanoïde désignant six étoiles, peinture
quasi-identique à des représentations picturales découvertes chez
d'autres civilisations du monde. En 2093, une expédition scientifique
est organisée par la société Weyland, qui envoie dix-sept membres à bord du vaisseau Prometheus
jusqu'à une lune lointaine appelée LV-223, censée être l'endroit
indiqué sur les images. Le voyage dure deux ans pendant lesquels l'androïde David surveille le vaisseau alors que l'équipage est en biostase.
À l'approche de la destination, David réveille le reste de l'équipage.
Shaw et Holloway leur expliquent le but du voyage : explorer une planète
probablement peuplée d'extraterrestres qu'ils nomment les « Ingénieurs », qui seraient responsables de la création de l'humanité.
Le vaisseau se pose près d'un immense dôme artificiel, et plusieurs
membres de l'équipage explorent l'intérieur du bâtiment. Ils y trouvent
le corps décapité d'un Ingénieur, mort deux mille ans plus tôt et une
grande salle parsemée d'urnes, que domine une statue monumentale
représentant une tête d'humanoïde, et des fresques étranges.
Une tempête qui approche les force à retourner au vaisseau. Shaw et
Holloway emportent la tête de l'Ingénieur tandis qu'en cachette David
emporte une urne dans un sac. Le géologue Fifield et le botaniste
Milburn, perdus dans le temple, sont forcés d'y rester en attendant que
la tempête se calme. Sur le vaisseau, Shaw et la scientifique Ford
étudient la tête. Un casque recouvre en fait une tête humanoïde de
grande taille et Shaw découvre que son ADN est identique à celui de l'espèce humaine.
Pendant ce temps, David ouvre l'urne pour y découvrir des fioles
contenant un liquide noir. Sous les ordres d'un autre homme encore en
biostase sur le vaisseau, David infecte Holloway avec le liquide noir.
Plus tard, on apprend qu'Elisabeth Shaw est stérile ; Holloway et Shaw
ont des relations sexuelles.
Pendant ce temps au temple, Milburn est attaqué par une créature
ressemblant à un serpent. Fifield coupe la créature en deux et est
aspergé de son sang acide. Il tombe dans le liquide noir qui s'écoule
des urnes. La créature s'introduit alors dans la bouche de Milburn, le
tuant. Une fois la tempête dissipée, l'équipage retourne au temple et y
trouve le corps de Milburn mutilé. Parti de son côté, David découvre ce
qui semble être un vaisseau spatial contenant une carte stellaire
désignant la Terre, ainsi que le corps en biostase d'un Ingénieur encore
vivant. Holloway, infecté, est en proie à des crises et des
convulsions. L'équipage retourne en hâte au vaisseau où, malgré les cris
de Shaw, Holloway supplie Vickers de le tuer, ce qu'elle fait avec un lance-flammes. Shaw se réveille ensuite à l'infirmerie, où elle découvre être enceinte malgré sa stérilité
et bien qu'ayant passé deux années endormie. David lui apprend qu'il
s'agit en fait d'une créature extraterrestre et veut la mettre de force
en biostase pour ramener la créature en l'état sur Terre et l'étudier.
Shaw parvient à s'échapper, et elle utilise une machine capable de
procéder automatiquement à des opérations chirurgicales pour extraire de
son utérus une créature tentaculaire. En état de choc, Shaw découvre
Peter Weyland, l'homme resté secrètement en biostase confiné dans les
quartiers de Vickers (qui s'avère être sa fille). Il explique vouloir
utiliser la technologie des Ingénieurs pour accéder à l'immortalité.
Au même moment, le corps mutant de Fifield se présente devant le
vaisseau, attaque l'équipage et tue un certain nombre de ses membres
avant d'être lui-même abattu au lance-flammes par le capitaine Janek et
son copilote. Janek suggère ensuite à Shaw que la planète a été utilisée
par des Ingénieurs comme base militaire jusqu'à ce qu'ils contrôlent
parfaitement leur arme biologique : le liquide noir.
Une nouvelle expédition est lancée par Weyland pour réveiller le
dernier Ingénieur de sa biostase. Aussitôt fait, ignorant toute
tentative de communication de la part des humains, celui-ci décapite
David, tue Weyland et Ford ainsi que les autres personnes présentes.
Seule Elisabeth Shaw s'échappe et regagne l'extérieur. Par radio, elle
informe Janek et les pilotes Chance et Ravel que le vaisseau
extraterrestre compte se rendre sur Terre pour exterminer l'humanité.
Alors que Vickers ordonne aux pilotes de rentrer sur Terre, Shaw les
convainc de détruire le vaisseau extraterrestre qui s'apprête à quitter
la planète. Les pilotes se sacrifient en jetant le Prometheus
contre le vaisseau extraterrestre tandis que Meredith Vickers s'éjecte
dans un module de survie. Le vaisseau des Ingénieurs s'écrase alors au
sol, tuant Vickers. Shaw est protégée par un rocher mais, à court
d'oxygène, elle retourne à l'épave du module de survie de Vickers. Elle y
retrouve la créature extraite précédemment de son utérus coincée dans
une salle, ayant subi une croissance spectaculaire. L'Ingénieur
survivant réapparaît et attaque Shaw qui ouvre alors une porte libérant
la créature qui a le dessus sur l'Ingénieur. Shaw s'introduit ensuite
dans le vaisseau écrasé pour récupérer les restes de David, toujours en
fonctionnement. David lui indique qu'il existe plusieurs vaisseaux sur
la planète. Elle lui demande alors de la conduire aux autres vaisseaux
pour enfin s'échapper de cette planète et rejoindre celle où vivent les
Ingénieurs. Shaw veut comprendre pourquoi ils souhaitent détruire
l'humanité.
Au dernier plan, le corps inanimé de l'Ingénieur dans l'épave du module de survie de Vickers se convulse et un xénomorphe s'extirpe de son thorax.
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